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2025-05-15

“微生物-膽汁酸”軸是腸道炎癥的重要調控軸

IBD及壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis, NEC)等多種腸道炎性疾病均以腸道菌群和膽汁酸失穩態為重要的腸道病理特征,且該變化常先于臨床癥狀發生改變,因此“微生物-膽汁酸”軸的穩態移動被認為是疾病的驅動因素和先兆標志。研究表明,膽汁酸及其衍生物作為肝臟和腸道微生物相作用的產物,主要通過一種存在于消化和免疫系統中的細胞膜和細胞核受體即膽汁酸受體發揮作用,調節腸道免疫響應和炎癥性疾病的病理進程。

膽汁酸代謝產物調控下游受體,影響腸炎病理學進程

膽汁酸或膽汁酸激活受體的失調與腸道微生態失調相互激發,共同在腸道炎癥的起始和進展過程中發揮作用(見圖1)。腸道微生物群將膽汁酸解偶聯對胃腸道的穩態至關重要,因為初級膽汁酸PBA/次級膽汁酸SBA都可激活膽汁酸信號受體如法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)、孕烷X受體(pregnane X receptor,PXR)、組成型雄烷受體(constitutive androstane receptor,CAR)、維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)和Takeda G蛋白偶聯受體5(Takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5),以及類視黃醇相關孤兒受體γt(retinoid-related orphan receptorγt, RORγt),繼而發揮調節腸道穩態的生物學作用。

圖片1.png1.腸道炎癥狀態下腸道“微生物-膽汁酸軸”功能失調

IL-1β:白細胞介素-1β;1L-10:白細胞介素-10;IL-12:白細胞介素-12;1L-17:白細胞介素-17;IL-22:白細胞介素-22;TNF-a:腫瘤壞死因子-a;TGF-β:轉化生長因子-β;INF-y:干擾素-y;ILC3:第3組先天淋巴細胞;ILC1:第1組先天淋巴細胞;Treg細胞:調節性T細胞: TGR5:G蛋白偶聯受體5;FXR:法尼醇X受體;VDR:維生素D受體;PXR:孕烷X受體;ASBT:頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白;OSTα/β:有機溶質轉運體α/β;PAMPS:病原體相關分子模式;AP-1:活化劑蛋白-1;FOSL2:Fos樣蛋白2;FRA1:Fos相關抗原1。

膽汁酸結合效應膜受體TGR5維持腸道免疫穩態

TGR5主要存在于腸道和膽道的上皮細胞、免疫細胞和腸神經中,并在整個胃腸道中表達,LCA、DCA、CDCA、UDCA 和CA均可激活該受體。TGR5調節腸道激素分泌、胃腸蠕動和局部免疫功能等腸道穩態功能。

葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)和2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid solution,TNBS)誘導TGR5-/-小鼠產生結腸炎,表現為嚴重的腸道損傷和炎癥,激活TGR5可調節先天免疫反應,緩解結腸炎。巨噬細胞上TGR5的激活可調節多種途徑,研究證實TGR5激活可以抑制脂多糖刺激的小鼠巨噬細胞中核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的核易位,減少促炎因子如白細胞介素 6(interleukin-6, IL-6)、IL-1β 和干擾素γ(interferon-γ, IFN-γ)的產生,也可以激活蛋白激酶 A,磷酸化環磷腺苷反應元件結合蛋白,誘導抗炎因子(如IL-10)的轉錄,在雙重活性的作用下巨噬細胞從促炎表型轉變為抗炎表型,緩解了小鼠結腸炎。此外,膽汁酸通過激活腸道干細胞中的TGR5促進腸上皮再生,腸腔中的膽汁酸對維持腸道干細胞的更新和增殖非常重要。

膽汁酸結合效應核受體FXR維持腸道屏障 

FXR是類固醇/甲狀腺激素受體家族的一員,主要存在于結腸腸上皮細胞、肝細胞和免疫細胞(如巨噬細胞和樹突狀細胞)。FXR通過控制膽汁酸譜的組成,維持膽汁酸和膽汁的穩態,促進偶聯膽汁酸的增加,增強腸肝循環中膽汁酸的重吸收。CDCA、DCA、LCA 和 CA 均可激活 FXR,親和力依次遞減。FXR在腸道中調節回腸膽汁酸結合蛋白和成纖維細胞生長因子,從而維持腸道細菌生長并保護腸上皮屏障;反之,FXR-/-小鼠表現出回腸細菌過度生長,浸潤性中性粒細胞增加和上皮屏障破壞。哺乳動物3型固有淋巴樣細胞(group 3 innate lymphoid cells, ILC3)在維持腸道固有免疫和黏膜屏障功能方面十分重要,而FXR的激活可阻斷ILC3來源的促炎細胞因子IL-17A和IL-17F的產生,從而消除ILC3依賴性腸道炎癥并減輕 IBD 損傷。此外,FXR直接作用于免疫細胞,在DSS誘導的小鼠IBD模型中,激活FXR可恢復T細胞和ILC細胞水平。

膽汁酸結合效應核受體VDR維持腸道穩態 

VDR主要在骨骼和腸道中表達,通過調節免疫細胞和腸道微生物來增強腸上皮屏障功能。LCA及其代謝物3-氧代石膽酸和異石膽酸可以激活VDR受體,其中LCA激活VDR可高效防止腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)誘導的腸道屏障降解。在沙門氏菌誘導的結腸炎模型和DSS誘導的結腸炎模型中,VDR-/-小鼠緊密連接蛋白功能亢進,在炎癥狀態下腸道屏障通透性增加,導致小鼠出現更嚴重的腸漏和腸道炎癥。

激活VDR可以阻斷B細胞的增殖和分化,抑制T細胞的增殖,抑制相關免疫反應,刺激 T細胞的成熟,誘導具有免疫抑制功能的調節性T細胞(regulatory T cells, Treg)的產生,因此LCA激活VDR抑制炎癥反應,維持黏膜屏障功能的同時誘導腸上皮細胞分化,減少細胞凋亡,減輕腸道炎癥。

膽汁酸通過結合其他效應核受體發揮腸道保護作用 

PXR和CAR是LCA和CDCA的效應傳感器,也是調節腸道穩態的關鍵轉錄因子。PXR 通過降低促炎細胞因子(TNF-α和IL-1β)的表達減少DSS誘導的結腸炎小鼠腸道細胞凋亡;CAR 通過誘導生長停滯和 DNA 損傷誘導蛋白 45(growth arrest andDNA damage-inducible protein 45, GADD45)抑制腸細胞凋亡,CAR 和 PXR 可以協同緩解 DSS 誘導的結腸炎。

RORγt在免疫細胞的特定亞群如輔助性T細胞17(T helper cell 17, Th17)、ILC3 和 γδT細胞中表達,同時 RORγt也是IBD中Th17和Treg分化的關鍵轉錄因子。研究表明,3-氧代石膽酸和異石膽酸具有相似的作用機制,即與RORγt結合,阻斷RORγt功能,抑制 Th17 細胞的分化并增加 Treg 細胞分化,繼而緩解小鼠的結腸炎。


原文:莫錦靈,董佳敏,楊心怡,等.微生物-膽汁酸通路在腸道炎性疾病進程和治療方面的研究進展[J/OL].中國病理生理雜志,1-7[2025-04-02].

http://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1187.R.20250317.1056.002.html.

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